sábado, 5 de julho de 2014

Staphylococcus spp

Staphylococcus spp



1. Revisão Bibliográfica 

A família Micrococaceae é constituída pelos gêneros: Planococcus, Stomatococcus, Micrococcus e Staphylococcus. O gênero Staphylococcus alberga patógenos comuns para o ser humano, causando uma variedade de infecções que variam de doenças cutâneas superficiais a infecções sistêmicas letais. Em material biológico o Staphylococcus spp apresentam-se como cocos Gram-positivos isolados, aos pares, em cadeias curtas e principalmente agrupados aos cachos. O nome Staphylococcus deriva do termo grego coco “semelhante a uvas” (KONEMAN et al., 2001; MIMS et al.,2005; MURRAY et al., 2006).

São reconhecidas 33 espécies de Staphylococcus de origem humana, animal e ambiental, algumas das quais são destacadas no Quadro 1 (KONEMAN et al., 2001). As principais espécies envolvidas em patogenicidade humana são Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus saprophyticus e Staphylococcus lugdunensis. As espécies encontradas associadas aos animais muito raramente são encontradas como microbiota transitória ou com potencial infectante para o homem, porém, indivíduos que trabalham em contato direto com animais e produtos derivados, como trabalhadores rurais e manipuladores de alimentos, açougueiros e magarefes, veterinários e fazendeiros estão sujeitos ao contato e a riscos inerentes.

A ubiqüidade dos estafilococos (Quadro 1) é um fato que permite o isolamento destes microrganismos dos mais diversos ambientes. Por isso praticamente todas as pessoas são colonizadas por estafilococos. A bactéria é encontrada como parte da microbiota normal na superfície cutânea Staphylococcus spp coagulase-negativos e como flora transitória o Staphylococcus aureus (KONEMAN et al., 2001; MIMS et al.,2005; MURRAY et al., 2006).
Os estafilococos são encontrados também na orofaringe, nasofaringe, trato gastrointestinal, trato urogenital, coto umbilical (recém-nascidos) e região perineal. A aderência dos estafilococos a superfícies das mucosas é mediada por receptores para ácido teicóico.  Grande parte da população adulta é portadora persistente de cepas de Staphylococcus aureus na superfície cutânea e na nasofaringe, fato relevante por que esta incidência aumenta em pacientes hospitalizados, equipe médica, portadores de doença eczematosa e em pacientes usuários de drogas ilícitas injetáveis ou por motivos médicos (diabéticos por exemplo) (KONEMAN et al., 2001; MIMS et al.,2005; MURRAY et al., 2006).

A presença de linhagens multirresistentes (ver adiante) em portadores da comunidade e principalmente na população nosocomial é responsável freqüentemente por infecções hospitalares. Os estafilococos não resistem a altas temperaturas, assim como a desinfetantes e soluções anti-sépticas. Mas por serem capazes de sobreviver em superfícies secas por longos períodos podem ser veiculados por fômites. Portanto, o cuidado com o instrumental médico aliado de normas técnicas de higiene pessoal como  lavação adequada das mãos devem ser cuidadosamente seguidas para evitar-se a transferência do microrganismo da equipe médica aos pacientes ou destes para outros pacientes susceptíveis (KONEMAN et al., 2001;MIMS et al.,2005;MURRAY et al., 2006).

Quadro 1 – Espécies de Staphylococcus encontrados no ser humano, primatas, outros animais e no ambiente.

Espécies

Sítios

Staphylococcus encontrados no ser humano
Staphylococcus aureus
Espécie patogênica para o ser humano e primatas encontrado em variados sítios, e como microbiota normal da pele e narinas.
Staphylococcus epidermidis
Comumente isolado do homem e primatas. Associado a diversas patologias, oportunista; agente de infecções em pacientes com próteses.
Staphylococcus saprophyticus

Relacionado a infecções urinárias em humanos, principalmente mulheres com vida sexual ativa.
Staphylococcus haemolyticus
Microbiota normal da pele, também encontrada em primatas não-humanos. Há relatos de linhagens resistentes a vancomicina (CIM ³ 8 mg/mL após tratamento prolongado com a droga)
Staphylococcus warneri
Bacteremia em pacientes em uso de com cateteres, endocardite de válvulas naturais, osteomielite.
Espécies
Sítios
Staphylococcus encontrados no ser humano
                                                                                                           Continuação
Staphylococcus hominis
Bacteremia em pacientes com câncer.
Staphylococcus simulans

Relacionado a endocardite em válvulas naturais, osteomielite. A cápsula inibe a fagocitose “in vitro” e contribui para sua sobrevivência “in vivo”.

Staphylococcus lugdunensis
Patógeno humano, endocardite de válvulas naturais e protéticas, celulite, peritonite, osteomelite e abscessos.
Staphylococcus captis
Microbiota normal de glândulas sebáceas do couro cabeludo e fronte. Agente casual de endocardite de válvulas naturais
Staphylococcus schleiferi
Envolvidos em várias infecções humanas tais como: empiema cerebral, infecções de feridas, bacteremia.
Staphylococcus pasteuri
Ainda não associado a infecções humanas
Staphylococcus auricularis
Encontrado no conduto auditivo dos seres humanos, raramente envolvido em infecções.
Espécies
Sítios
Staphylococcus encontrados no ser humano
                                                                                                           Continuação
Staphylococcus cohnii
Microbiota normal da pele.
Staphylococcus xylosus
Infecções das vias urinárias superior e inferior
Staphylococcus saccharolyticus
 Espécie anaeróbia anteriormente denominada Peptococcus saccharo-lyticus  microbiota normal de mucosas humanas.
Staphylococcus caprae
Originalmente isolado de caprinos, foi encontrado na pele de humanos.
Staphylococcus pulvereri
Espécie coagulase-negativa resistente a novobiocina encontrado em seres humanos e galinhas.


Espécies

Sítios

Staphylococcus encontrados em outros animais


Staphylococcus intermedius
Microbiota normal de cães, visões, cavalos e gatos. Podem causar infecções cutâneas e urinárias. É o isolado coagulase-positiva predominante de cães. Recuperado de feridas provocadas por mordedura de cães.
Staphylococcus hyicus
Encontrado em suínos, bovinos e no leite de vaca.
Staphylococcus chromogenes
Produz infecções cutâneas em bovinos.
Staphylococcus sciuri
Encontrados em roedores
Staphylococcus gallinarum
Encontrada em aves domésticas não é patogênico.
Staphylococcus lentus
Microbiota normal de ovinos e caprinos.
Staphylococcus equorum
Espécie rara de equinos
Staphylococcus delpini
Coagulase positiva que produz infecções cultâneas purulentas em delfins.


Espécies
Sítios

Staphylococcus encontrados em outros animais

                                                                                                              Continuação
Staphylococcus felis
Causa infecções em gatos.
Staphylococcus muscae
Encontrado em moscas que vivem em estábulos de bovinos.
Staphylococcus piscifermentans
Isolado de peixes.
Staphylococcus vitulus
Microbiota normal de cavalos e produtos carneos de ovinos, galinha, bovinos.
Espécies
Sítios
Outras espécies de Staphylococcus (origem ambiental)
Staphylococcus carnosus
Iniciador no processamento de salame e salsichas
Staphylococcus caseolyticus
Espécie saprófitas encontrados no leite e outros produtos lácteos
Staphylococcus kloosii
Encontrado em mamíferos.
Staphylococcus arlettae
Encontrado em mamíferos e aves.
                                                                 (Adaptado de KONEMAN et al., 2001)


2.1 Fisiologia e Estrutura Microbiana

As bactérias do gênero Staphylococus caracterizam-se por serem imóveis, anaeróbias facultativas, catalase-positivas e resistentes a altas concentrações de sal (10% de cloreto de sódio). As células medem cerca de 0,5 a 1,5 mm de diâmetro (MURRAY et al., 2006). O gênero Staphylococcus apresenta externamente uma cápsula de polissacarídeos frouxa, mais comumente encontrada “in vivo”, que confere proteção ao microrganismo contra os fatores do complemento e fagocitose. A parede celular é composta de uma camada espessa de peptideoglicano constituida de ácido N-acetilmurânico e N-acetilglicosamina com cerca de 10 camadas alternadas entre si. Ainda na parede celular são encontradas proteínas A ligadas de forma covalente ao peptideoglicano, as quais constituem fator de virulência , é uma proteina de superfície, sendo encontrada na maioria das amostras de Staphylococcus aureus. A proteina A é composta por uma cadeia polipeptídica com peso molecular em torno de 58 mil Daltons, sendo responsáveis pela interação com a porção Fc da molécula de IgG. Há demonstrações que esta interação, direta ou indiretamente, provoca efeitos quimiotáticos, anticomplementar, antifagocitário, liberação de histamina, reação de hipersensibilidade e lesão plaquetária (KONEMAN et al., 2001; MIMS et al.,2005; MURRAY et al., 2006).
Os ácidos teicóicos são polissacarídeos complexos ricos em fosfato que se ligam também à camada de peptideoglicano e são espécie-específicos. Desta forma, os ácidos teicóicos ribtol com resíduos de N-acetilglicosamina (polissacarídeo A) estão presentes em Staphylococcus aureus e ácidos teicóicos glicerol com resíduo glicosil (polissacarídeo B) são encontrados em Staphylococcus epidermidis. Os ácidos teicóicos parecem estar envolvidos na ativação do complemento e na aderência microbiana. Mais internamente está presente a membrana citoplasmática barreira osmótica composta de proteínas, lipídios e carboidratos (KONEMAN et al., 2001; MIMS et al.,2005; MURRAY et al., 2006).

2.2 Fatores de Virulência

As bactérias do gênero Staphylococcus apresentam diversos fatores de virulência, entre os quais podemos citar fatores de aderência e colonização, resistência a fagocitose, fatores de destruição tissular como toxinas, enzimas associadas à invasividade de tecidos e ao escape do sistema imune. Considera-se ainda, que a capacidade de manifestar resistência a drogas esteja também entre os aspectos a serem considerados como determinantes de patogenicidade microbiana (KONEMAN et al., 2001; MIMS et al.,2005; Foster et al., 2005; MURRAY et al., 2006).
Apresentam-se a seguir alguns destes fatores expressos em microrganismos do gênero Staphylococcus.

2.2.1 Toxinas estafilocócicas

·         Toxina alfa: trata-se de uma toxina citotóxica para leucócitos, hemácias, plaquetas, hepatócitos, fibroblastos, músculo liso de vasos sanguíneos e outras células. Acredita-se que esta toxina seja capaz de inserir-se nas regiões hidrófobas da membrana celular causando sua ruptura.
·         Toxina beta: é denominada também como esfingomielinase C, termolábil sendo tóxica para várias células como hemácias, macrófagos e leucócitos. Sua ação consiste em catalisar a hidrólise dos fosfolípides da membrana celular com lise proporcional á concentração de esfingomielina exposta na superfície celular das células suscetíveis.
·         Toxina delta: é uma grande proteína heterogênica e termoestável com ação tipo detergente com amplo espectro citolítico
·         Toxina gama: capaz de lisar hemácias e, células linfloblásticas humanas.
·         Leucocidinas: a associação de dois componentes F e S induz o aumento da permeabilidade da membrana celular  dos leucócitos provocando sua lise. Esta toxina confere resistência ao microganismo contra a fagocitose.
·          Toxina esfoliativa: responsável pela síndrome da pele escaldada estafilocócica (SSSS) observada em crianças de baixa idade, uma dermatite esfoliativa. Esta toxina é conhecida também como esfoliatina ou toxina epidermolítica sendo conhecidas duas formas distintas desta toxina: A e B.
·          Toxina- 1 da síndrome do choque tóxico: esta toxina é secretada durante o crescimento do microrganismo (TSST-1) é uma exotoxina capaz de reproduzir muitas das manifestações clínicas desta síndrome.
·         Enterotoxinas: são conhecidas cinco toxinas sorologicamente distintas (A a E) são resistentes à hidrólise pelas enzimas gástricas e jejunais, além de serem termotolerantes a até 100°C por 30 minutos. Estimulam o peristaltismo intestinal e tem efeito sobre o sistema nervoso central associado ao vômito intenso e doença gastrointestinal auto-limitada (KONEMAN et al., 2001; MIMS et al., 2005; Foster et al., 2005; MURRAY et al., 2006).

2.2.2     Enzimas estafilocócicas

·         Coagulase: esta enzima esta relacionada à conversão de fibrogênio a fibrina insolúvel e acredita-se que ela esteja ligada a formação de uma camada de fibrina ao redor de um abscesso protegendo a bactéria da fagocitose. A maioria dos estafilococos, patogênicos para os seres humanos, não produz coagulase sendo o Staphylococcus aureus produtor da mesma.
·          Catalase: catalisam a conversão de peróxido de hidrogênio tóxico para o microrganismo em água e oxigênio livre, todos as espécies de estafilococos produzem catalase.
·         Hialuronidase: esta enzima favorece a disseminação do Staphylococcus aureus no tecido, pois hidrolisa ácidos hialurônicos presentes no tecido conjuntivo.
·         Fibrolisinas: são chamadas também de estafiloquinases capazes de dissolver os coagulos de fibrina produzidos pela coagulase.
·         Lipases: hidroliza lipídios permitindo a invasão dos estafilococos nas regiões sebáceas (furúnculos).
·          Nucleases: ainda não é conhecido o papel desta enzima.
DNAse (dexoxirribonuclease): enzima capaz de destruir o ácido desoxirribonucleico (DNA) (KONEMAN et al., 2001; MIMS et al., 2005; MURRAY et al., 2006).

2.2.3 Produção de muco

Produzido por cepas coagulase-negativas que favorece a aderência a superfícies de cateteres e outros materiais sintético. O muco também diminui a imunidade celular pela inibição da quimiotaxia e fagocitose leucocitária  (KONEMAN et al., 2001; MIMS et al., 2005; MURRAY et al., 2006).

2.2.4     Fatores que determinam resistência aos antimicrobianos

 Produção de enzimas inativadoras como b-lactamase ou Penicilinases: enzimas capazes de hidrolisar o anel betalactâmicos de antibióticos. Estes aspectos serão ampliados em revisão no tópico Resistência aos antibióticos no item 2.5 .1.1. (TAVARES et al., 1996).


2.3     Síndromes Clínicas

Os estafilococos ocasionam doenças por mecanismos diversos que envolvem a produção de toxina ou invasão tecidual. Algumas das síndromes decorrentes da etiologia estafilocócica são quase que exclusivamente decorrentes da produção de toxinas, como a síndrome da pele escaldada, a síndrome enterotoxigênica e a síndrome do choque tóxico, enquanto outras ocorrem devido à formação de abscessos após invasão tecidual. Apresentaremos a seguir alguns aspectos característicos das estafilococcias.

2.3.1 Síndrome da pele escaldada estafilocócica (SSSS)

 Causada por uma toxina esfoliativa, tem início abrupto, com eritema e inflamação ao redor da boca, que se expande por todo o corpo após dois dias. O sinal de Nikolsky, deslocamento da pele após suave pressão, ocorre logo após a formação de grandes bolhas e vesículas cutâneas. As vesículas são compostas de líquido claro sem a presença do microrganismo. A doença é autolimitada e o epitélio é recuperado em aproximadamente 10 dias (KONEMAN et al., 2001; MIMS et al., 2005; MURRAY et al., 2006).



2.3.2 Síndrome do choque tóxico (TSSS)

Ocorre principalmente em mulheres menstruadas e outras com doença estafilocócica localizada. Ocorre abruptamente com febre, hipotensão e exantema eritematoso macular difuso e envolvimento múltiplo dos órgãos. O exantema evolui com acometimento das solas dos pés e palmas das mãos. Cepas de Staphylococcus aureus que produzem a toxina TSSS-1 são responsáveis pela síndrome. Durante o ciclo menstrual o uso de absorvente do tipo tampão hiperabsorvente pode favorecer a multiplicação do microrganismo presentes na vagina com conseqüente liberação de grandes concentrações de toxinas com posterior absorção pela mucosa vaginal e distribuição sistêmica. A mortalidade diminuiu com o conhecimento da doença. Sabe-se que há risco de recidiva da doença caso não haja uma adequada antibioticoterapia (KONEMAN et al., 2001; MIMS et al., 2005; MURRAY et al., 2006).

2.3.3 Intoxicação alimentar estafilocócica

Trata-se de uma doença alimentar das mais comuns, sendo na realidade uma intoxicação e não uma infecção. Foram descritas cinco toxinas distintas sorologicamente, classificadas de A a E, sendo a toxina A, que por ser termoestável, a mais comumente relacionada à intoxicação alimentar. Alimentos como carnes processadas (presunto, carne de porco salgada - compatível com a capacidade de o microrganismo crescer em concentrações de até 10% de sal), massas recheadas com cremes, maionese, sorvetes contaminadas com toxina estafilocócica. O alimento pode ser contaminado pelo próprio manipulador uma vez que o microrganismo faz parte da microbiota normal do ser humano. Uma vez ingerida a toxina, os sintomas aparecem subitamente após quatro horas, em média, com vômito intenso, diarréia, dor abdominal e algumas vezes febre alta e sudorese intensa. Os sintomas duram cerca de 24 horas até que anticorpos sejam produzidos para neutralizar a toxina. O tratamento é sintomático com reposição de líquidos. Os organismos podem ser cultivados a partir de alimentos contaminados desde que não tenham sofrido processamento como cozimento, por exemplo. Também pode ser pesquisada a toxina (KONEMAN et al., 2001; MIMS et al., 2005; MURRAY et al., 2006).

2.3.4     Outras manifestações clínicas oportunistas

Infecções cutâneas: as infecções de pele e tecidos moles são na maioria das vezes causadas por linhagens de Staphylococcus aureus  e mais raramente por outros Staphylococcus spp coagulase-negativa. Portanto as manifestações que são descristas a seguir se referem, principalmente, a infecções por Staphylococcus aureus e Staphylococcus epidermidis os dois principais patógenos deste gênero: Entre as manifestações cutâneas mais comuns de etiologia estafilocócicas estão o impetigo, a foliculite, furúnculos, carbúnculos e infecções de feridas, inclusive de feridas cirúrgicas. Infecções sistêmicas também ocorrem com freqüência como bacteremia, endocardite, pneumonia e empiema, osteomielite e infecções urinárias (KONEMAN et al., 2001; MIMS et al., 2005; MURRAY et al., 2006).
Impetigo é uma infecção superficial que incide principalmente em crianças de pouca idade manifestando-se principalmente na face e nos membros. Inicia-se com uma mácula que evolui para vesículas repletas de pus (pústulas) com base eritematosa. Na verdade, o impetigo é causado pelo Streptococcus sp do Grupo “A” sendo o Staphylococcus aureus um coadjuvante isolado em 20% dos casos (KONEMAN et al., 2001; MIMS et al., 2005; MURRAY et al., 2006).
A foliculite é uma infecção piogênica que ocorre no folículo piloso que pode evoluir para a um abscesso grave. Quando ocorre nos pelos das pálpebras a foliculite é chamada de “terçol” (KONEMAN et al., 2001; MIMS et al., 2005; MURRAY et al., 2006).
Os furúnculos são uma extensão das folicultes com formação de tecido necrótico muito dolorosos e com grande drenagem de pus (KONEMAN et al., 2001; MIMS et al., 2005; MURRAY et al., 2006).
Os carbúnculos ocorrem por coalescência de furúnculos atingindo o tecido subcutâneo mais profundo podendo ocorrer bacteremia com disseminação secundária para outros tecidos (KONEMAN et al., 2001; MIMS et al., 2005; MURRAY et al., 2006).
As infecções estafilocócicas de feridas podem ocorre após traumas e cirúrgias  a partir de microrganismos que colonizam a pele e manifesta-se com edema, eritema, dor e acumulo de material purulento (KONEMAN et al., 2001; MIMS et al., 2005; MURRAY et al., 2006).
Bacteremia e endocardite: o Staphylococcus aureus é o organismo Gram- positivo mais comumente relacionado a este quadro clínico. O foco primário das bacteremias pode ser infecções de pele, pulmões ou outros tecidos. Contudo a maioria das bacteremias por Staphylococcus aureus e Staphylococcus spp coagulase-negativa, principalmente Staphylococcus epidermides, são adquiridos no ambiente hospitalar após um procedimento cirúrgico ou via cateter intravascular (cateter de demora) (KONEMAN et al., 2001; MIMS et al., 2005; MURRAY et al., 2006).
A endocardite por estafilococo é grave e responsável por 50% de óbitos e estão relacionados em pacientes com bacteremia anterior. É observado endocadite também em usuários de drogas de abuso injetáveis envolvendo a válvula direita (tricúspide) (KONEMAN et al., 2001; MIMS et al., 2005; Foster et al., 2005; MURRAY et al., 2006).
Pneumonia e empiema: a infecção pulmonar pode ocorrer após aspiração de secreções orais ou disseminação hematogênica do organismo a partir de um foco de infecção distal. A pneumonia por absorção é mais observada em pacientes com fibrose cística, gripe, doença obstrutiva crônica (COPD) ou bronquiectasia. O epiema ocorre em 10% dos casos de pneumonia sendo o Staphylococcus aureus responsável por um terço destes casos (KONEMAN et al., 2001; MIMS et al., 2005; MURRAY et al., 2006).
Osteomielite e artrite séptica: resulta de infecção hematogênica  ou infecção secundária após um trauma ou cirúrgia. Staphylococcus epidermidis é o segundo maior isolado nas doenças infecciosas estafilocócicas responsável, como citado anteriormente, por endocardites e outras infecções graves. Contudo, este germe supera o Staphylococcus aureus nas infecções de cateter, circuito e próteses articulares devido a sua capacidade de produzir um muco polissacarídico capaz de fixá-los aos cateteres e próteses articulares além de protegê-los contra a antibioticoterapia e da resposta imune e celular dos indivíduos (KONEMAN et al., 2001; MIMS et al., 2005; MURRAY et al., 2006).
As infecções urinárias são mais comumente causadas por Staphylococcus saprophyticus (coagulase-negativo), principalmente em mulheres jovens sexualmente ativas.
Muito embora, o Staphylococcus aureus (coagulase-positivos) seja considerado mais virulento que os Staphylococcus spp (coagulale-negativos) é importante destacar que estes estão sendo cada vez mais relacionados a infecções dos mais diversos sítios inclusive apresentando padrão de multirresistência a (KONEMAN et al., 2001; MIMS et al., 2005; ROSSI et al., 2005; MURRAY et al., 2006).

2.4 Resistência a Antimicrobianos

A resistência bacteriana a antimicrobianos é um fenômeno genético relacionado a genes que codificam diferentes determinantes que codificam fatores e promovem mecanismos bioquímicos que impedem a ação das drogas. A resistência pode ser originada em mutações genéticas que ocorrem durante o processo de replicação do microrganismo que resultam em “erros de cópias” na seqüência de bases do DNA. Uma bactéria é considerada resistente a um antibiótico quando ela é capaz de crescer “in vitro” na presença da concentração que esta droga atinge no sangue. Assim o conceito de sensível e resistente é relativo em função das concentrações capazes de se conseguir no sangue (TAVARES et al., 1996).




2.4.1 Tipos de resistência

Atualmente muitos são os mecanismos de resistência a antimicrobianos conhecidos. Neste trabalho nos prenderemos apenas aos tipos de resistência relacionados ao tema da pesquisa e mais relevantes para este estudo: Resistência cruzada, Resistência constitutiva, Resistência induzida, Resistência múltipla, Resistência por exclusão do antibiótico.
·         Resistência cruzada é aquela na qual o mecanismo bioquímico de resistência a uma droga é o mesmo para outra. A resistência cruzada ocorre mais freqüentemente entre antimicrobianos de uma mesma família com um mesmo mecanismo de ação como por exemplo à resistência cruzada do Staphylococcus aureus para penicilinas mediada por enzimas b-lactamases. Contudo isso não é rigoroso pois fundamentalmente a resistência cruzada depende do mecanismo de resistência podendo ocorrer entre drogas de famílias diferentes. Um exemplo é a resistência cruzada entre penicilinas e cefalosporinas as quais pertencem a grupos distintos, mas possuem o mesmo mecanismo de ação (TAVARES et al, 1996; ROSSI et al., 2005)
·         Resistência constitutiva é aquela que ocorre por mutação no locus genético cromossômico promovendo um aumento na produção enzimática ativa contra um determinado antimicrobiano independentemente da concentração do antibiótico no meio (TAVARES et al, 1996; ROSSI et al., 2005).
·         Resistência induzida ou indução enzimática é um fenômeno que ocorre com a produção da célula de um determinado elemento, quando submetida à ação de um outro elemento. Este tipo de resistência resulta de genes presentes no cromossomo bacteriano e que normalmente não se expressão devido à presença de elementos repressores. A resistência induzível ocorre com produção de enzimas provocada pela presença do antimicrobiano geralmente em concentrações elevadas. É uma resistência natural, genotipicamente falando, reprimida que se expressa fenotipicamente como resistência adquirida ao haver exposição do microrganismo ao elemento desrepresor (antibiótico) (TAVARES et al,1996; ROSSI et al., 2005).
Assim, a produção de b-lactamases pode ser induzida quando um determinado microrganismo, capaz de produzi-las, entrar em contato com um betalactâmico (penicilina, cefalosporina). A regulação genética da produção de penicilinase por bactérias Gram-positivas por indução é codificada por genes contidos em plasmídios e, da mesma forma, os plasmídios são repressores da síntese de penicilinases. A ação indutora pode manter se nas células da progênie e se prolonga por algumas gerações, mesmo na ausência do antibiótico indutor (ex. Staphylococcus aureus, Bacillus licheniformis, Bacillus cereus – produtores de b-lactamases). A resistência induzida não é exclusiva de antibióticos beta-lactâmicos e carbapenens sendo encontrada também para o cloranfenicol, macrolídeos e linosamidas (TAVARES et al, 1996; ROSSI et al., 2005).
·         Resistência múltipla é aquela na qual o microrganismo é resistente a duas ou mais drogas. Esta resistência pode ser mediada por genes contidos em plasmídios conjugantes integrados ao cromossoma bacteriano como o plasmídio R que carrega genes de resistência múltipla com padrões de resistência cruzada para antibióticos não relacionados estruturalmente (TAVARES et al.,1996; ROSSI et al., 2005).
·         Resistência por exclusão do antibiótico: neste tipo de resistência as bombas de efluxo ativo fazem com que o antibiótico seja rapidamente bombeado para fora da bactéria, diminuindo significativamente a eficácia do antibiótico (TAVARES et al, 1996; ROSSI et al., 2005).

2.4.2     Resistência dos Staphylococcus spp aos antimicrobianos

O aumento do número de casos de Staphylococcus aureus resistentes a múltiplas drogas em todo o mundo tem sido relatado em diversas publicações. Dados do “National Nosocomial Infections Surveillance, do Center for Disease Control and Prevention (CDC)”, demonstraram que, desde 1999, o número de casos de “Staphylococcus aureus Resistentes a Meticilina – MRSA”, ultrapassa a 50% entre os pacientes em UTIs (ROSSI et al., 2005).
No Brasil este número está em torno de 40% a 80% principalmente em UTI. A prevalência de morte é maior nos pacientes com infecção por MRSA (49 a 55%) do que nos paciente infectados por Staphylococcus aureus sensíveis a meticilina (MSSA) 20 a 32% (ROSSI et al., 2005). É importante frisar que a meticilina foi substituída pela oxacilina que possui o mesmo espectro e mecanismo de ação. Desta forma cepas MRSA podem ser denominadas também como Staphylococcus aureus resistente a oxacilina (ORSA). Já os estafilicocos coagulase negativos resistentes a meticilina (oxacilina) são denominados MR-CoNS, que significa “Staphylococcus sp coagulase-negativa resistente a meticilina (oxacilina)” (ROSSI et al., 2005).
O mecanismo de resistência das cepas MRSA pode ser dividido em resistência Clássica e resistência Borderline. A expressão clássica se subdivide em homogênea quando todas as colônias expressam resistência a oxacilina e heterogênea onde somente uma fração das colônias são resistentes a oxacilina, mesmo estando presente o gene mecA. Nas colônias heterogêneas pode haver dificuldade na interpretação do teste de susceptibilidade a antimicrobianos (TSA). Por este motivo o TSA deve ser padronizado com tempo mínimo de incubação de 24 horas, temperatura de 30 a 35 ºC e com ágar Müeller Hinton acrescido de cloreto de sódio a 2%. Na resistência Borderline, um tipo menos comum de resistência a oxacilina, o gene mecA não esta presente e o mecanismo de resistência nesses isolados pode ser devido a hiperprodução de b-lactamases tipo A com hidrolise parcial do anel b-lactâmico das penicilinas (bordeline oxacillin-resistant S. aureus, BORSA) ou por modificação nas PBPs 1, 2, e 4 (modified penicillin-binding protein S. aureus, MODSA) (ROSSI et al., 2005).
As cepas MRSA são divididas atualmente em cepas CA-MRSA e HA-MRSA, sendo a primeira isolada, principalmente, da comunidade e a segunda prevalente em amostras nosocomiais. Muito embora o mecanismo de resistência à meticilina (oxacilina) para as linhagens Staphylococcus aureus esteja ligada as proteínas de ligação a penicilina (PBPs) produzidas em quatro tipos diferentes, PBP1 a PBP4, as cepas MRSA expressam uma nova proteína, a PBP2a ou PBP2’. Sabe-se que existe uma diferença genética entre linhagens CA-MRSA e HA-MRSA. O gene mecA, que codifica  a PBP2a conferindo baixa afinidade para os antibióticos b-lactâmicos,  é carreado por um elemento genético específico, elemento móvel (staphylococcal cassette chromosome, SCC). Existem cinco tipos distintos de SCCmec: I, II, III, IV e V. Os HA-MRSA expressam os três primeiros, que se diferenciam no tamanho de sua composição genética, enquanto os CA-MRSA expressam principalmente o IV e  V.  Os SCCmec permitem a integração de transposons e plasmídeos no cassete cromossômico. Assim, genes de resistência a eritromicina, espectinomicina, tetraciclina, canamicina já foram encontrados. Genes recombinantes (genes ccr) que estão diretamente envolvidos na transferencia do elemento SCCmec entre cepas bacterianas também foram identificados. O SCCmec IV é pequeno e pode perder genes de resistência a vários antibióticos não-beta-lactâmicos. Este genótipo e a suscetibilidade tanto a clindamicina como a fluoroquinolonas os distinguem do grupo MRSA nosocomial (Ricardo 2004; Lopes 2005).
Os CA-MRSA são bastante diferentes geneticamente dos HA-MRSA. Contudo sua ampla distribuição parece não estar relacionada a carga genética, mas sim ao tipo de  SCCmec  que carregam em seu cromossomo. O SCCmec  IV pode ser carregado por outros Staphlococcus além do Staphylococcus aureus, por exemplo o Staphylococus epidermidis, e parece estar sendo amplamente disseminado entre indivíduos saudáveis além de poder ter convertido Staphylococcus aureus comensais da microbiota normal em CA-MRSA (Oliveira, 2004).
A oxacilina é a droga representante dos compostos penicilina-penicilinase resistente (PPR). O mecanismo de resistência está relacionado à alteração de proteínas ligadoras de penicilina (PBP) codificadas pelo gene mecA e sem relação com a produção de beta-lactamases. Quando uma cepa de Staphylococcus spp apresenta resistência a oxacilina deve ser considerada resistente também a todo o grupo PPR, ou seja: meticilina, nafcilina, cloxacilina e dicloxacilina. Cepas MRSA clássicas apresentam, usualmente, resistência a outros antimicrobianos indicados para o tratamento das infecções causadas por este patógeno como a clindamicina, eritromicina, tetraciclina e apesar de menos freqüente gentamicina e sulfametoxazol/ trimetroprim (ROSSI et al., 2005).
O teste de sensibilidade a antibióticos deve ser realizado para o tratamento quando estas drogas forem os antimicrobianos de escolha. Além dos MRSA e MR-CoNS são isolados frequentemente cepas  de Staphylococcus spp com sensibilidade intermediária aos glicopeptideos  “Glycopeptide Intermediate Staphylococcus aureus  (GISA)”,  e muito raramente os resistentes a vancomicina Staphylococcus aureus resistente a vancomicina (“VRSA – vancomycin Resistant Staphylococcus aureus”). Outro grupo de resistência não menos importante é o grupo Staphylococcus spp MLSB ou seja, resistente ao grupo MLSB. O grupo MLSB possui os seguintes antibióticos: macrolídeos (eritromicina, claritromicina, azitromicina), lincosamidas (clindamicina, lincomicina) e estreptogramina B (quinupristina, pristinimicina) (ROSSI et al., 2005).

Essas classes de drogas são quimicamente distintas, mas apresentam ação similar e atuam na ligação do ribossomo com inibição de síntese protéica.  Este tipo de resistência, MLS, é particularmente importante para cepas de Staphylococcus spp  oxacilina resistentes, pois as lincosamidas (clindamicina) e os macrolidios (eritromicina) podem ser drogas de escolha para o tratamento de infecções por estas cepas. A resistência de Staphylococcus aureus ao grupo MLSB é conhecida desde a década de cinqüenta, logo que a eritromicina começou a ser usada na terapia antimicrobiana. Apesar da evolução dos macrolideos nos anos 90 com a criação de moléculas semi-sintéticas com a melhora da farmacocinética e tolerabilidade pelos pacientes, a crescente resistência aos macrolídios limita o uso desta classe de antibióticos (ROSSI et al., 2005).
         


3 - Conclusão
Desde os primórdios, a população vem enfrentando microrganismos que os levavam a morte. Os primeiros relatos datam mais de três mil anos e através destes acontecimentos, o ser humano foi desenvolvendo estratégias para combater estas patologias. Os estudos sobre o comportamento de bactérias patogênicas, tanto em seus fatores de crescimento quanto metabolismo, ainda é intenso. Apesar do surgimento de vacinas e antimicrobianos eficazes, os microorganismos continuam ganhando a batalha na guerra contra as infecções. Estes ainda acarretam a expressiva morbimortalidade, especialmente em países em desenvolvimento. Um dos principais motivos para esta situação é o surgimento e a disseminação da resistência microbiana, que tende a aumentar com o uso indiscriminado de antibióticos (WHANNMACHER, 2004).

Enquanto a maioria das pesquisas se concentra na produção de novos compostos antimicrobianos, algumas estudam paralelamente fatores da vida moderna que podem induzir o crescimento e resistência de cepas patogênicas.

O Staphylococcus aureus é uma bactéria esférica, do grupo dos cocos gram-positivos, freqüentemente encontrada na pele e nas fossas nasais de pessoas saudáveis. A implantação da antimicrobianoterapia, no inicio da década de 1930, com o emprego da sulfanilamida (descoberta por Gerard Domagk em 1932), aparentemente ditava o fim das doenças infecciosas. No entanto, no final daquela década surgiram as primeiras cepas de S. aureus resistentes aquele quimioterápico. Desde então, o S. aureus tem ganhado esta “batalha”, posto que novas cepas resistentes tenham surgido a cada novo antibiótico introduzido no tratamento das patologias a ele atribuídas. (SANTOS et al.,2007).

A família Enterobacteriaceae talvez e SAMUNI e MERENYI, 2003). Através de processos metabólicos celulares ou reações não enzimáticas, nitróxidos são metabolizados produzindo hidroxilaminas ou cátion oxoamônio. A atividade antioxidante dos nitróxidos está associada com a troca de um elétron envolvendo sua forma reduzida (hidroxilamina) e oxidada (cátion oxoamônio) (ISRAELI et al., 2005). O par nitróxido e cátion oxoamônio agem como uma eficiente dupla redox suportando processos catalíticos. Ao contrário, o par nitróxido e hidroxilamina não suporta este processo catalítico (SOULE et al., 2007).

Estudos recentes sugerem que substâncias com propriedades antioxidantes induzem o crescimento bacteriano, por eliminarem as espécies radicalares produzidas em seu processo metabólico, uma vez que o crescimento patogênico é também regulado por mecanismo de feedback negativo de seus resíduos metabólicos. Nesse sentido o presente trabalho tem como objetivo a elucidação das possíveis propriedades terapêuticas desses compostos sintéticos, através de experimentos laboratoriais.

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